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DNA读取复制研究有望找到遗传病的治疗方案已有新进展

2019-05-23 09:57:34来源：中国科学报

通过深入分析脱氧核糖核酸(DNA)的各个组件如何拼接在一起，两组科学家日前揭示了DNA是如何编排和保存遗传信息的。

新的研究向人们展示了出人意料的DNA编排变化。

要“开启”和“关闭”DNA上的基因，细胞内的酶必须与核小体相互作用;核小体是含有蛋白质的复合体，可以帮助细胞完成DNA的编排。

在这些酶中，有一种名叫Dot1L，其突变与儿童白血病相关。

而要协助募集Dot1L，一种称为泛素的小分子蛋白标记必须先附着到核小体上。

不过，Dot1L酶如何以物理方式连接核小体或泛素标记一直是一个谜，如今，在第一项研究中，美国约翰斯·霍普金斯大学医学院生物物理学和生物物理化学教授Cynthia Wolberger及其实验室博士后Evan Worden终于将谜团解开了。

研究人员运用一种名为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像工具冻结了核小体和Dot1L中的分子，以此研究二者的相互作用方式。

在日前于《细胞》杂志发表的一项新研究中，他们发现了意想不到的结果：Dot1L会改变核小体的形状，使其与Dot1L酶更紧密地结合在一起。

用cryo-EM拍摄的高分辨率图像揭示了在核小体中心出现的一种前所未见的重大变化。连接Dot1L时，核小体中心伸出的尾部结构向上摆，将酶固定到核小体表面，使核小体结构发生一系列其他变化。

研究人员表示，这一观察结果会转变大家对遗传疾病的看法，因为核小体结构变化会影响细胞获取DNA的方式。Worden表示：“这是一个新的切入点，甚至会让我们有意想不到的新发现。”

了解核小体如何通过改变形状与Dot1L紧密结合能够帮助科学家找到以此种连接为靶标的新治疗方案，尤其是在治疗儿童白血病方面。

在另一项研究中，科学家关注了一个在整个人体中发生数万亿次的过程：微型“分子机器”将细胞内的一个DNA分子复制成两个，确切地说是毫无差错地完成60亿个DNA片段的复制。

“这样的精确度简直不可思议，况且是在如此微观的情况下。”美国基础生物医学科学研究所所长James Berger说道。

科学家用“复制体”一词来指代复制DNA的分子机器。复制体由一系列蛋白质和酶组成，它们结合在一起形成了DNA复制机。

Berger表示：“我们已经了解了复制体各个组件的工作原理，但我们还不清楚它们如何在一起工作。”

研究人员指出，复制体就像是一台自给式复制机，能够将一个DNA片段复制成两个。

带动这台复制机的“发动机”是解旋酶。解旋酶会解开DNA双链的配对和螺旋结构，让复制机能够获取并复制以遗传密码形式存储的分子信息。

像很多汽车发动机一样，解旋酶由6个“气缸”或“环”带动，能够缠绕在DNA上并沿其线程移动。

Berger的研究团队以细菌为研究对象，发现了DnaC酶如何使解旋酶环与DNA相结合。

在日前于《分子细胞》期刊刊载的一篇报告中，科学家发现DnaC用其六臂结构之一与解旋酶结合，使解旋酶环松散后将其打开，再附着到DNA链上。至此，DnaC完成任务。

如今，Berger的实验室还在继续研究DnaC如何脱离复制机复合体，解旋酶“发动机”如何锁定复制机复合体，以及解旋酶如何沿DNA移动。

他们的研究结果将为确定抗菌治疗的解旋酶靶标奠定基础，以便深入了解解旋酶错误突变引发的遗传疾病。

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